西元2199年,來自太陽系外的敵人加米拉斯帝國,為了挽救母星的危亡,開始侵略其他星球。地球軍在與加米拉斯帝國軍的交戰中慘敗,同時加米拉斯帝 國軍向地球發射大量含有放射能的遊星炸彈。地球的抵抗力量越來越弱。本與加米拉斯為雙子星球的伊斯坎達爾星球仗義相助,向地球發送了波動引擎和波動炮的設 計圖紙,並告知地球軍本星球擁有清除放射能的設備「宇宙清洗器D」。在與歐洲、美洲失去聯繫的情況下,地球防衛軍利用伊斯坎達爾星球提供的技術將沉睡于海 底的大和號改造為宇宙戰艦。大和號全體乘員踏上了取回「宇宙清洗器D」的漫漫征程。
《宇宙戰艦大和號》第一部TV版動畫1974年初次播出時,受到同時段其他電視台節目如《小天使》、《龍龍與忠狗》與特攝作品《猿之軍團》等影響造成收視不佳,原本預定至少製作至39集(當初企畫案中則是到52集)的內容,也被大幅縮減為以26集提前結束。當時口碑也僅限於日本科幻愛好者之中,同年獲得日本科幻協會頒發的星雲獎。