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篇名: 中樞神經系統的慾望控制
作者: Jewel媽媽很忙	日期: 2004.09.18　　天氣: 　心情:

↑刺激或抑制食物攝取的胜肽物質訊號(圖片取自美國鳳凰製藥集團)
　　　　　http://www.phoenixpeptide.com/allobesity/index.html

　　肥胖通常是「先天基因問題」加上「後天環境因素」造成的。至於「後天環境因素」與「先天基因問題」孰重孰輕，從1986年Stunkard等人的研究〈Stunkard AJ et al., N Eng1 J Med, 1986〉，可一窺究竟。他們找到540位被領養的成年人，生父母代表「先天基因問題」，養父母代表「後天環境因素」，結果發現被領養的人體型與生父母相關性很高，與養父母不相關。這個結果很明顯的解答了「先天基因」的確影響肥胖較深。

　　食物本身即為一種食慾抑制因子，可減少飢餓並降低食慾。但食物不是良好的抑食因子，因為攝取食物會增加體重。了解食物或其組成對食慾的影響，可能是解決食慾控制異常導致體內代謝缺陷的方式。減肥方式有增加能量消耗﹑降低脂肪的合成﹑堆積與影響營養分子的消化吸收等，但控制食慾的藥物在肥胖治療應用上還不普遍。
　　食慾表現可分三個層次來說明：
一、心理情緒與行為反應，如飢餓﹑偏食或進餐方式選擇等，還有營養分子的攝取
二、周邊組織的生理代謝反應
三、腦中神經傳遞物質與體內代謝的交互影響
　　神經系統可控制行為表現，而每個行為又與周邊組織所產生的伴隨反應有關。這些周邊反應動作又會影響並傳遞調節訊號進入腦部，造成化學反應。此化學反應則會改變攝食動機與食慾。

　　　　　　　　　　滿足與飽足的生理基礎

　　攝食後的反應可細分為滿足（satiation）及飽足（satiety）二階段。滿足表示攝食行為的終止，而飽足則為沒有飢餓感或食慾。滿足感控制進食量，而飽足感則控制進食間隔。二者皆受生理調節影響。當食物尚未入口時，其色香訊號早已造成影響，此即為食慾控制的腦性反應（cephalic phase）。腦性反應會影響腸胃道，使體內提早準備如何來消化食物。食物在口中又可成為對攝食反應的輸入訊號，然後腸胃道再輸出負回饋訊號。腸胃道上的化學或機械性受體，可產生不同生理反應作用，並經由迷走神經傳入訊號至腦部。這些訊號包含飽足及攝食後食慾的控制訊號。食物吸收後的代謝物會反應體內食物消化情形，然後在周邊組織或直接進入腦中產生調控反應，造成代謝性飽足感。

　　葡萄糖氧化後的代謝物與肝中游離脂肪酸，被認為是控制食慾的明顯訊號。而消化後的某些物質與小型胜肽，可能活化其相關代謝酵素，而後到腦中結合特定受體，以影響神經傳遞物質的合成或神經代謝作用。有假說指出：血中攜有某些特殊物質，可反應體內能量消耗或積存的狀態，並直接調控某些腦部反應。這些物質可能有satietin、adipsin及糖酸等。很多由食物消化後而來的周邊調節物質，可能也與攝食或體內對食物需求有關，例如胰共脂解酶原（procolipase）活化的胜肽。

　　傳統上認為食慾的主要中樞控制是位於下視丘中的飢餓及飽食中樞，但目前已逐漸修正這種看法。後腦的孤立徑核（nucleus of the solitary tract, NST）及相關部位如postrama，與前腦的特殊作用正在深入探討。由食物對腸胃道的影饗主要反應發生在後腦（即指延腦﹑腦橋和小腦），然後訊號進入神經傳遞路徑傳入下視丘，再與神經內分泌合併調控代謝反應。而周邊組織經神經途徑傳送至腦的訊號，是經由血液或腦液中不同的物質達成的。許多神經傳遞物質﹑神經調控器（neuromodulator）﹑傳遞的路途及受器等皆與食慾的中樞訊號產生與傳遞有關。此反應過程表示周邊生理或生化反應訊號，會影響攝食行為與動機。

　　　　　　　　　　控制食慾藥物的治療目標

　　很多藥物不論在周邊或中樞，可能對抑制食慾有作用。例如藥物在周邊可阻斷食慾輸入訊號或加強控制食慾的輸入訊號，也可刺激化學性受器或經由在腦的腸神經叢（enteric plexus）神經傳遞物輸送網來調節腸胃道的功能。藥物也可降低或去除血中食慾因子，改變肝中的氧化代謝，來調節代謝性飽足因子與改變胺基酸組成等。藥物會影響類固醇（steroid）濃度，以反應體內能量代謝情形，而間接影響神經功能。如在腦中副室核（paraventricular nucleus, PVN）區域的皮質類固醇可影響α2-腎上腺受體。藥物也可經由影響消化或吸收過程，而改變營養分子訊號到達腦部的時間及形式。藥物在腦中特定腦區，可經由神經傳遞物及神經調控器的作用，影響食慾。

　　這些複雜的神經活動，表現了藥物影響食慾有多麼敏感，也反映有多數化學物質可抑制攝食。目前雖然有許多具抑制食慾的藥物，但尚待開發具專一、有效且安全的藥物。

　　　　　　　　　　抑制食慾的周邊反應

　　許多相關探討抑制食慾的周邊反應，集中在生成胜肽的抑食作用。許多攝入周邊的胜肽會造成厭食反應，如膽囊收縮素（cholecystokinin, CKK）、胰生成昇糖素（pancreatic glucagon）、bombesin和體抑素（somatostatin）等。最近研究指出CCK具有激素調節性滿足感及早期飽足感。當攝食脂肪或蛋白質時可刺激腸胃道釋出CCK，而活化胃中的CCKa受體，此訊號再由迷走神經傳入孤立徑核﹑副室核（PVN）與視丘腹中核（VMH）中。 CCK的厭食效果可由切除迷走神經，或給予CCKa受體抑制物如devazepide來阻斷。而CCKa受體抑制物目前已知可增加動物攝食量。

　　此外，胰蛋白酶抑制劑會阻斷CCK的不活化，也可抑制攝食。因此，CCK在抑制食慾的相關治療應用上曾大量開發測試，但臨床上尚待解決持續投藥後，造成胰臟產生適應性抗藥的情形。昇糖素的抑食藥理作用很強，但機制十分複雜，且目前對於昇糖素相關受體亦未偵測出。胰島素有顯著不同的中樞與周邊的作用，目前認為胰島素可能是腦液中對食慾或體重的調控訊號。

　　　　　　　　　　食慾是單一化的現象？

　　很多實驗將攝食量化做為研究的重點，但食慾不單是可量化的攝食情形，其他尚包括性質上的攝食選擇、調整等特性。最近部分研究開始探討有關營養分子的攝取、食物偏好或口感與營養，在藥理治療上的關係。例如，注射α2-腎上腺受體興奮劑到副室核可刺激碳水化合物的攝取；而給予5-HT受體興奮劑則會抑制選擇該食物的行為。

　　飲食中蛋白質與碳水化合物的比例，可由血中色胺酸與其他大型中性胺基酸的改變，而影響腦中的5-HT活性。因此某些特殊的神經傳遞物質活性，是由營養及心理狀態來共同協調控制的。最近飲食中大分子的消化吸收，與其相關腦中神經傳遞物質的調節過程，被認為是重要的探討途徑。因為臨床上若有藥物可抑制高脂肪的攝取，則不管經何種代謝途徑，都將是對抗肥胖的重要治療方式。

　　另一相關的藥物開發趨向是對於嗜食的控制。嗜食現象最常見的是偏好甜食，此為造成攝食增加的一種心理調控補償性行為。某些致類神經病症狀劑（neuroleptic）可抑制蔗糖攝取，此反應是經由多巴胺D1或D2受體拮抗物的作用。因為攝取蔗糖會增加下視丘中多巴胺的代謝，所以腦中多巴胺的代謝可能影響甜食的刺激反應。類鴉片（opioids）也會影響嗜甜食；5-HT受體興奮劑可抑制飢餓感，但對嗜甜食癖沒有影響。因此食慾的兩種現象：飢餓和偏食，在藥理治療上是有不同的處置方式。

　　　　　　　　　　藥物控制食慾可行？

　　藥物無疑地會影響食慾的表現，它可增加或減少能量的攝取。目前較有效而安全的藥物是增加及加強由攝食所引起的飽足感，這可由周邊CCK系統或中樞5-HT系統來達成；至於食物的營養組成與各種外表及性質等，也是新的藥理探討目標。藥物對食慾控制的專一性，將有助於解決臨床上的食慾異常及體重控制。

　　控制食欲的藥物可徹底解決肥胖問題嗎？肥胖形成的原因十分複雜，有遺傳基因與環境因子等影響，而高脂食物的攝取是主要因素之一。若將肥胖成因簡化為兩種情形來看，一種是肥胖形成與食慾控制缺陷無關，則藥物在防止體重過重上可能有用，即藥物影響營養成分的攝取及調節攝食形式等。另一是肥胖形成中，其食慾控制過程中有缺陷，則需要先修復其缺陷部位或活化缺陷部位，使恢復正常作用。而有關這類病因探討與代謝缺陷，目前也還在研究中。控制滿足或飽足感的藥物，可能是目前對肥胖較有效的治療方式。

　　另一種厭食現象即有攝食行為異常如厭食或嘔吐等，這可能與消化吸收後飽食感的反應缺陷有關。厭食症已往以認知行為治療為主，但目前已有藥物可透過影響或控制食慾之途而改善症狀。

　　藥廠目前對於控制食慾的藥物開發，包括有5-HT生成藥物、CCK興奮劑與促進物質、鴉片劑〈opiates〉、苯二氮圜類等調節物質，和各種多胜肽類化合物等，但解決控制食慾的大部分問題，則尚未完全明白。關於如何在實際上並未攝食，卻可用藥物瞞騙腦部相信已攝食完畢，亦尚待探討。往後是否會有較具抑制食慾作用的物質可作為治療攝食異常或肥胖等的藥物，則尚待更進一步的深入探討與開發。

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