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篇名: 單核細胞趨化蛋白-1（MCP-
作者: judy	日期: 2015.09.11　　天氣: 　心情:

çhemokines（化療戰術cyto 基恩斯）是構成一個大家族肽（60-100氨基酸）結構相關的細胞因子，其主要功能是調節細胞販賣小肝素結合蛋白。趨化因子最初是在1977年確定了與分泌血小板因子4（PF4 / CXCL4）（吳等人的淨化1977年）。自那時以來，研究已經確定超過50人類趨化因子和20趨化因子受體（魯菲尼等人2007）。趨化因子可分為4個亞家族的半胱氨酸殘基在該分子的N-末端的數目和位置的基礎上，並命名為CXC，CC，CX 3 C和C中，與系統命名協定（羅林1997 ）（表1）。該基因CXC趨化因子緊密，主要聚集於4號染色體，而CC趨化因子的成員是由基因主要位於17號染色體（編碼表1）（成瀨等1996年）。趨化因子是分泌響應於如促炎性細胞因子，其中它們在選擇性地招募單核細胞，嗜中性粒細胞和淋巴細胞的重要作用的信號。一旦誘導，細胞表達合適趨化因子受體的定向遷移發生沿一個化學配體梯度被稱為趨化因子梯度。這使細胞走向局部濃度過高趨化因子（Callewaere和其他2007年）。趨化因子的結構包括三個不同的結構域：（1）一個高度靈活的N-末端結構域，其由N-末端半胱氨酸（多個）之間的二硫鍵約束; （2）長循環，導致三個反向平行的β折疊片; 和（3）的α螺旋，其覆蓋片材（Baggiolini和2002勒切）（圖1）。結構-功能研究已經顯示，N-末端區域為受體結合和激活（克拉克-劉易斯等人重要1991）。有趣的是，所描述迄今所有的趨化因子結構或多或少符合該三維圖案，即使他們可能承受小的同源性在一級氨基酸水平（Clore實驗室和Gronenborn 1995）。大多數的趨化因子配體具有8 kDa的和12 kDa的之間的分子量，並且包含1-3個二硫鍵。它們的序列同源性變化很大，從<20％到> 90％。一些趨化因子的功能形成二聚體在溶液中或在他們的互動GAG（例如，CC或CXC趨化因子）（皇冠等2006年）。此二聚化是通過反平行β片層的與半胱氨酸殘基附近的N末端結構域（CC趨化因子）或兩個α螺旋（CXC趨化因子）的參與促進。

圖。 1。
圖。 1。
趨化因子的三維結構的示意圖。趨化因子，其中α和β片，以及半胱氨酸殘基和30多歲和40多歲的循環中，示出的三維表示。請注意，所有的趨化因子 ...
表1中。
表1中。
趨化因子受體及其配體
趨化因子通過G蛋白偶聯受體的激活（GPCR的），其中還涉及粘附分子和糖胺聚醣（GAG）（Hyduk等誘導趨2007）。趨化因子結合再加上異體G蛋白，其激活導致細胞內的信號級聯反應，迅速朝趨化因子源遷移的激活特定的細胞表面跨膜受體。每個家庭內，但不是家庭之間的蛋白可以競爭性結合於靶細胞（Leonard和吉村相同的受體1990年）。雖然每個子份額的結構相似的蛋白質內，他們有潛力的趨化更多的不同類型。例如，CCL2，RANTES和MIP-1β的趨化是對於單核細胞，而是通過兩個單獨的受體（Sozzani和其他功能1993）。此外，這兩個CCL2和RANTES的目標存儲器T細胞（卡爾等人1994; Maghazachi等人1994），而MIP-1β作用優先在幼稚T細胞（亞當斯等人1994）。需要注意的是這三種趨化因子，RANTES僅導致趨化和激活嗜酸性粒細胞（海老澤等人的1994年）。

趨化因子也分為兩個主要功能亞科：炎症和穩態趨化因子。炎症趨化因子控制在炎症和組織損傷的白細胞的募集，而穩態趨化因子履行內務處理功能如造血期間導航白細胞和次級淋巴器官內，以及在骨髓和胸腺（Wagner和其他2007）。除了這個重要的生物功能，越來越多的證據表明，在發展中，造血，淋巴細胞販運和歸巢，血管生成和惡性腫瘤趨化因子（夏Frangogiannis的關鍵作用2007年）。

最後，除了自己的角色在免疫系統中，趨化因子和趨化因子受體，也參與的一些疾病（如HIV-1 / AIDS），自身免疫疾病（例如，牛皮癬，類風濕性關節炎和多發性硬化的病理），肺疾病（哮喘和慢性阻塞性肺疾病），移植排斥，癌症和血管疾病。

MCP-1 / CCL2

所述米onocyteÇhemoattractant p rotein -1（MCP-1 / CCL2）是CC趨化因子家族的成員，和單核細胞的有力趨化因子。 MCP-1被認為是等同於JE，一個基因，其表達通過血小板衍生的生長因子誘導的小鼠成纖維細胞（科克倫等1983）。然而，人類同系物已被最佳表徵為CCL2首先從其單核細胞趨性的基礎上，人類細胞系純化。

CCL2是最早發現的人類CC趨化因子。位於17號染色體上（chr.17，q11.2），人MCP-1由76個氨基酸和13 kDa的大小（範Coillie等人1999）。 MCP屬於至少四個成員組成家族（MCP-1，-2，-3和-4）。人類的MCP的域結構示於圖2。CCL2和其他家庭成員之間的序列同源性高，之間61％變化為CCL8和四氯化碳，和71％為CCL7（範Coillie等人1999）。人類CCL2，CCL7和CCL8的蛋白質一級結構進行了初步確定採用純天然材料，而人CCL13蛋白質序列，從孤立的cDNA的推導。除了這些蛋白質，CCL2的不同分子量形式已被純化，但這些似乎被O-糖基化所引起的。 CCL2的糖基化已顯示略微降低其趨化效力。請注意，在這次審查中，我們將討論非糖基化CCL2的作用。

圖。 2。
圖。 2。
人類的MCP的氨基酸序列比對。保守的半胱氨酸殘基被對齊和間隔表示。共有序列殘基是深灰色，而保守突變和CCL2的殘基顯示為黑色和淺灰色，分別...。
CCL2是由多種細胞類型，無論是組成型或誘導的氧化應激，細胞因子，或生長因子後的生產。 CCL2的突變分析已經導致了一級結構的兩個區域的識別，這對於生物活性關鍵的（北奧等人1996）。所述第一區域由從蘇氨酸10至酪氨酸-13的序列，而這似乎也有重要功能的第二區由殘基34和35突變的任殘10或13引起的CCL2活性降低（海老澤和他人1994）。第二區域的重要性中箭頭結果與兩個突變，1引入絲氨酸34和Lys-35，和其它的替換這兩個殘基與序列甘氨酸 - 親其之間的脯氨酸。無論這些突變的嚴重下降CCL2活動。除了這兩個區域，它也有報導說CCL2的細胞類型特異性由殘基28和30的突變的影響，但不殘留30的單獨（北奧等人1996）。此外，缺失的殘基的N-末端結構域的結果的CCL2活性損失的（龔和克拉克路易斯1995）儘管一些這些N-末端缺失突變體充當CCL2拮抗劑（龔等1997）。

CCL2是由許多細胞類型，包括內皮細胞，成纖維細胞，上皮細胞，平滑肌，系膜，星形細胞，單核細胞，和小膠質細胞產生（庫欣等1990; Standiford等人1991; Brown和其他1992;巴納等1994）。這些細胞是在外週循環和組織中的抗病毒免疫應答非常重要的。然而，單核細胞/巨噬細胞被發現是CCL2的主要來源（吉村等人1989年 a，b）。 CCL2調節遷移和單核細胞，記憶性T淋巴細胞的浸潤，和自然殺傷（NK）細胞。需要注意的是CCL2是趨化因子家族的研究最多的部件之間，並且已被證明是一個潛在的干預點用於治療各種疾病，包括多發性硬化（索倫森和其他人的治療2004），類風濕關節炎（林田等人2001），動脈粥樣硬化（草野等人2004），和胰島素抵抗糖尿病（Sartipy等人2003）。首次發現在體外測定使用純化的蛋白質，其被再現的基礎上的CCL2的所有功能，並且稍後在體內證實（Fuentes的和其他人1995;耿氏等人1997）。此外，CCL2途徑已經用動物模型驗證，其中CCL2及其受體CCR2被淘汰了（栗原等人1997年）。它應該是，但指出，基因敲除小鼠的CCL2及其受體CCR2是可行的。然而，在異常單核細胞募集和細胞因子的表達在CCL2 - / -小鼠進行觀察（盧等人1998）。

在NMR實驗使用非對稱標記的CCL2，CCL2二聚體的溶液結構已被確定（亨德爾等1996）。這些研究表明，CCL2的二級結構包含β折疊的四個區域。這些包括殘基9-11（β0），27-31（β1），40-45（β2），和51-54（β3）。除了四股片，有兩個螺旋區。長螺旋大約渣58延伸至殘基69（圖3）。此外，還發現殘留6-16涉及的CCL2的二聚化界面（張和羅林1995）。涉及的界面處的殘基包括Asn6，Ala7，Val9，Cys11，Tyr13，天冬酰胺14，Phe15，和Thr16靠近N-末端，和Glu 50，Ile51，和Cys 52 CCL2單體的總二級和四級結構和二聚體類似於RANTES和MIP-1β（梅尼爾等人1997）。該蛋白複合物出現拉長，定向給一個相當大口袋兩種單體。單體和二聚體的CCL2兩種晶形結構即I和P的形式，分別也已確定（Lubkowski等人1997）。近日，CCL2在複雜使用封閉抗體的結構也決定（Reid和其他人2006年）。需要注意的是有可能通過允許其形成具有CCL2的非功能性突變形式的二聚體以衰減CCL2的功能。例如，已報導的CCL2的N-末端缺失突變體（7ND），它缺少N末端氨基酸2-8，充當CCL2的顯性失抑製劑和塊中的CCL2 / CCR2信號通路體內（北本等人2003）。此外，已經報導，這種突變體的CCL2（7ND）和野生型的CCL2形成異二聚體，其結合了CCL2受體（CCR2）和完全抑制CCL2介導單核細胞趨體外（張和羅林1995）。表達該基因7ND轉基因小鼠中發現阻斷CCL2通路，因此，防止動脈粥樣硬化損傷的形成，而無需對血清脂質濃度任何影響（鎳等2001）。最後，如圖中的表2，幾個細胞事件導致CCL2表達的誘導或抑制。

圖。 3。
圖。 3。
CCL2結構的示意圖。需要注意的是所有的域也表示。
表2中。
表2中。
條件影響MCP-1 / CCL2生產：對細胞活動，從而增加了MCP-1蛋白生產分泌摘要
MCP受體

許多趨化因子受體（CCR逐個）已被克隆基於所述先前確定的IL-8受體的非常保守的基序。許多編碼360個氨基酸，這些CCR蛋白的基因在染色體3p21-22（威爾斯等人有著密切的聯繫1996年）。確定所有的趨化因子受體是G蛋白偶聯受體，屬於視紫紅質或蛇形受體家族。通常，這些受體是由一短的細胞外N-末端的，七跨膜域各自連接的三個胞外和三個胞內環和一個C末端胞內區。大多數結合的一個或多個的MCP所述的CCR都是由其它CC趨化因子共享（參照表1）。作為MCP的具有廣泛的細胞譜，它們的受體表達於各種白細胞類型。此外，所有的人的MCP已知結合至少兩種受體（表1）。此外，應該指出的是，許多受體如CCR2到幾個不同的配體反應。因此，這些相互作用（趨化因子受體），用於它們在體內的功能的認識影響變得更具挑戰性。然而，似乎有很多的監管機制可能會接觸到的畫面，以消除冗餘，並為每個趨化因子獨特的和特定功能（曼托瓦尼1999年）。

CCL2通過其受體CCR2介導其效果，並且不像CCL2，CCR2表達相對限制在特定類型的細胞。有兩種可變剪接形式CCR2，即，CCR2A和CCR2B，其不同之處僅在它們的C-末端尾部（沙羅等人1994）。 CCR2A是由單核細胞和血管平滑肌細胞（巴托麗等人發表的主要同種型2001），而單核細胞和活化NK細胞主要表達的同種型CCR2B。這是可能的CCR2A和CCR2B可激活不同的信號通路，發揮不同的動作。例如，CCR2A陽性細胞的趨化性的CCL2發生不含Ca 2+動員，但鈣離子通量中感應CCR2B陽性細胞（Sanders和他人2000; Cho和其他2007）。據報導，CCL2能夠增加CCR2A在滑膜類風濕關節炎患者（Cho和他人獲得的表達，但不CCR2B的2007）。要注意的是CCR2具有雙重作用，並具有兩個促炎和抗炎作用是重要的。 CCR2的促炎作用是依賴於APC和T細胞，而CCR2的抗炎作用是依賴於在調節性T細胞的CCR2表達。此外，多達七單核苷酸多態性（SNPs）已經報導了對CCR2。然而，很少有證據表明，他們中的任何特定的會影響患者的臨床病情轉歸急性特發性前葡萄膜炎（楊等人2006年）。 CCR2缺陷的小鼠能抵抗感覺神經病變（薩克爾和其他人的誘導2007）。另外，免疫的II型牛膠原CCR2無效小鼠被認為是更容易受到膠原誘導的關節炎比野生型小鼠（醌等人2004）。

機制和途徑的單核細胞招聘

在通過範菲爾特組進行的一項研究中，證明了在人類循環單核細胞的半衰期比在小鼠長的大約三倍，這是估計大約3.4億單核細胞離開循環每日（麵包車菲爾特和Diesselhoff -den Dulk 1980）。另外，在小鼠中，穩定狀態的條件下，大約有一半的循環單核細胞是從每日血流（麵包車菲爾特和科恩清零1968;菲爾特貨車等1973）。相當餾分循環單核細胞的進入人體的組織，分化成巨噬細胞。與此相反，在組織內未成熟樹突狀細胞能夠經由傳入淋巴管離開到引流淋巴結，在那裡它們的成熟，本抗原給T細胞，和模內到達的幾天。因此，單核細胞的大部分可以潛在地清除，以作為免疫監視的一個副產品。

CCL2已經證明單核細胞招募到的活動性炎症病灶（Ajuebor等人1998）。不過，目前還不清楚是否單核細胞使用同樣的分子信號，進入組織遷移從血液的組成或穩態流出的一部分。在這方面，已有證據提供描述前列腺素E2中單核細胞向炎症位點和它們的成熟度的吸引力的參與成巨噬細胞（庫爾特等2001）。 CCL2分泌或注射到皮膚到達在能高內皮微靜脈（混合動力車）招募淋巴細胞（Palframan等的表面上被呈現引流淋巴結2001）。此外，他們還發現，CCL2是負責招聘的單核細胞趨化因子為主。在這些研究中，作者表明，單核細胞循環池只有一小部分（〜2％）被募集至淋巴結（Palframan等人2001）。目前尚不清楚這些細胞是否具有代表性多數循環單核細胞的，或它們代表注定要到達引流淋巴結的重要子集。除了CCL2，其他幾個趨化因子也被證明參與在單核細胞的募集。在這方面，已經證明，RANTES的刺激導致招募單核細胞/巨噬細胞（布朗等1996; Haberstroh等1998）。

CCL2和疾病的遺傳變異

CCL2的遺傳變異已經報導了影響的CCL2的血清水平和心肌梗塞的發生率（圖斯等人2004）。兩個單核苷酸多態性CCL2，即G-927C和A-2578G中，被發現與頸動脈內膜中層厚度，這反映了廣義動脈粥樣硬化，並預測未來的血管事件（布倫納和其他有關2006年）。進一步的研究審查了CCL2基因結核病（弗洛雷斯-維拉紐瓦等人的SNP的分佈2005年）。研究人員發現，開發結核病的概率為2.3-並分別CCL2基因型AG和GG，攜帶者5.4倍以上，比純合子AA。這些結果表明，帶有CCL2 GG基因型的人產生較高濃度的CCL2的，從而抑制產生IL-12的p40的響應於結核分枝桿菌，並增加的可能性M. 結核感染會發展為活動性肺結核。此外，CCL2遺傳變異對HIV-1發病機制的影響，用HIV-1感染的成人和兒童的大型同夥已被審查。結果表明，在成人中，純合的CCL2 -2578G（或者指定-2518）等位基因與在感染HIV-1的風險降低50％有關。然而，一旦HIV-1感染成立，這個相同的CCL2基因型與加速疾病進展相關和HIV相關性癡呆的4.5倍增加的風險（HAD）（岡薩雷斯等人2002）。最後，與HIV患者的突變等位基因CCL2與蛋白酶抑製劑的基於抗逆轉錄病毒療法（科爾和其他治療後具有檢測不到的病毒載量2006）。

CCL2和免疫反應

除了招募和指導白細胞的運動，一些證據表明，CCL2可能影響T細胞免疫。首先，CCL2表達與極化的Th 2應答的發展有關（Chensue等人1995;韓德爾等1996）和CCL2增強的IL-4的T細胞（Karpus和其他分泌1997）。第二，在釷2免疫介導的疾病，如哮喘，CCL2被以高水平表達和其在動物模型中和可改善疾病（伊等人1998）。最後，其它趨化因子及其受體都與T輔助細胞（Sallusto等人的特定響應1998）。與此相反的CC家族的其它趨化因子，在他們與CCR5在T輔助細胞（範Coillie等人相互作用從而啟動度 Th 1的表型1999），CCL2充當一個強有力的因素中的Th的極化0細胞朝向釷2型（顧等2000）。 T淋巴細胞分化過程是由T細胞受體（TCR）的結紮啟動。的T細胞應答的引發過程中存在的細胞因子確定特定T輔助子集（羅格和其他人的發展1997）。的T細胞亞群的極化發生在次級淋巴器官向其中的Th 0細胞優先遷移。存儲器淋巴細胞和效應細胞前體細胞，而相比之下，遷移到周圍組織（選取器和屠夫1992）。它是可能的，因為它們不同的效應功能，度 Th 1和Th 2細胞中差異募集到感染的外週部位（里奇曼和阿巴斯1997）。例如，已經表明的Th 1細胞，而不是第2細胞，表達有功能的配體為P-和E-selectin和因此被選擇性募集到其中的Th 1免疫應答發生位點（Austrup等人1997）。可能存在對於CCL2中的Th 2細胞的發展有直接的作用。似乎CCL2可以直接激活的IL-4啟動子，如，IL-4生產的細胞中都獲得了主要的TCR刺激中的CCL2的存在下增加。 CCL2更高層次擴充的Th 2響應（Karpus等1997年）。這些結果提供了一個重要線索，為什麼沒有從釷1切換到在HIV-1疾病的Th 2細胞因子反應。度 Th 1和Th 2細胞因子，如IL-4之間的相互抑制，是管轄的Th 2分化並抑制IFN-γ分泌細胞（Brown和呼拉爾的發展的主要因素1997）。這可能是對病毒的免疫反應的有效調節的重要。此外，度 Th 1和Th 2細胞，因為誘導的至少由CCL2部分各自不同的趨化因子受體的表達模式的，都可能有不同的敏感性，以使用不同的融合輔助受體HIV毒株。

CCL2在疾病中的作用

既CCL2及其受體CCR2被誘導和參與的各種疾病（表3）。這種參與已經主要使用基因缺失的小鼠，抗體或抑製劑介導的中和在小鼠中，以及在人類流行病學研究證實。在本節中，我們將簡要討論CCL2在不同的疾病主要集中在艾滋病中的作用。

表3中。
表3中。
CCL2在不同疾病的參與：疾病的名單是由CCL2影響
在HIV-1發病中的作用

由於較高的CCR2表達，記憶CD4 + T細胞和單核細胞是主要的細胞由CCL2，這有助於使它們的主要目標為HIV-1感染（松等來招募1989）。因為單核細胞/巨噬細胞被發現是CCL2 在體外和體內的主要來源，這也許可以解釋為什麼的HIV-1感染單核細胞遷移被認為是一種有效的貢獻者傳播疾病（五等人1998）。改變的CCL2表達也可能導致HAD。因此，CCL2顯著升高，艾滋病毒感染患者的腦脊液（CSF），巨細胞病毒（CMV）腦炎（貝爾納斯科尼等人1996年）。高水平的CCL2可依據單核細胞招募和組織損傷的巨細胞病毒性腦炎，並可能代表在診斷醫療設備快速提供有用的工具，與HIV感染（Sozzani和其他相關的神經系統疾病1997年）。需要注意的是CCL2的血漿水平與相關病毒載量在HIV-1感染（魏斯等人1997年 ;常和其他人2004年）。 HIV腦炎強烈高腦脊液CCL2的水平，這也與高的HIV-1 RNA水平在腦脊液相關聯，但不與血漿病毒血症（拉金等人2006）。這些發現支持一個模式，即HIV腦炎是由病毒的複製在單核細胞中持續，通過HIV誘導的CCL2（五等人單核細胞的募集擴增的處理1998）。此外，SIV感染的獼猴，發達國家中度至嚴重的腦炎有顯著更高MCP-1水平在腦脊液比血漿早在接種後28天，這表明CSF：等離子體MCP-1的比率可以是一個有價值的預後標記為HIV引起的中樞神經系統（CNS）疾病的發展（鋅等2001年）。此外，CCL2的水平已經顯示茚後在HIV-1的病人，以減少（病毒蛋白酶抑製劑）處理（比塞特等人1997）。有趣的是，CCL2可以是HIV-1的有效抑制時的HIV-1感染的外周血淋巴細胞被用作靶細胞（Frade等人1997）。在這方面，已經證明，CCL2可以抑制HIV-1感染通過阻止病毒附著到CCR2和CCR5共同受體（霍曼等2002）。誘導CCL2在艾滋病毒感染者的大腦的機制沒有得到很好的特點。然而，已經證明，HIV-1的反式激活蛋白的Tat顯著增加的CCL2的星形膠質細胞（科南特和其他的表達和釋放1998）。達誘導CCL2表達通過包含213個核苷酸的翻譯起始位點的上游（Lim和其他一個最小啟動子區的DNA介導的在轉錄水平2000）。定點誘變研究表明，SP 1，AP1，和NF-κB結合位點的啟動子的CCL2的兩個組成型和達增強表達是至關重要的。進一步的研究表明，達可能與Smad3蛋白和C /EBPβ因子協作以誘導CCL2基因表達（亞伯拉罕等人2003，2005 年）。在這方面，同樣重要的是要注意，Smad3的（MH2）的C-末端結構域下調的CCL2生產（Eldeen等人2006）。此外，CCL2從以下達治療（公園和其他人的劑量人肺微血管內皮細胞（HMVEC-LS）和時間依賴性發布2001年）。此外，CCL2結果表明治療後的細胞與嗎啡和HIV-1 Tat蛋白（埃爾-哈格等人被誘導2005年）。星形膠質細胞用κ阿片受體的治療（KOR）配體反式 -3,4-二氯- N-甲基-N- [2-（1-吡咯烷基）環己基]苯乙酰胺甲磺酸鹽（U50,488）抑制達誘導CCL2生產的濃度依賴性（盛等人2003）。然而，在另一項研究中與神經元，CCL2被證明對戰谷氨酸和康達（Eugenin和其他人的毒性效應的保護作用2003）。

在心血管疾病中的作用

幾項研究發現，CCL2心血管疾病。使用CCL2-或CCR2缺陷的小鼠檢查動脈粥樣硬化，有人證明，在不存在的CCL2或其受體，CCR2，有較大幅度降低動脈的脂質沉積（鏜等人1998）。此外，從疾病改善用巨噬細胞的減少的數目在動脈壁與一個模型，其中的CCL2通過經由活化的CCR2（Dawson和其它吸引單核細胞進入內皮下膜有助於動脈粥樣硬化有關的一致1999）。 CCL2之後冠狀動脈球囊血管成形術增加血漿水平預測早期再狹窄，這可能代表動脈粥樣硬化的加速形式（Cipollone等2001年）。最後，在群體水平，在啟動子的CCL2的多態性已被證明與個體的風險增加相關的冠狀動脈疾病挨（Szalai等人2001）。

在癌症中的作用

趨化因子及其受體在大多數腫瘤（孔蒂和羅林斯已檢測到2004年）。然而，迄今為止沒有易感基因在任何癌症已經映射到趨化因子或趨化因子受體。趨化因子是參與正常宿主的活動，影響癌症的廣泛陣列; 因此，它是可能的，他們將被發現對癌症發病的重要作用。出於這個原因，趨化因子可以預料到有任一促生長或上取決於它們所表示的特定設置癌細胞生長抑制的影響。此外，因為它們吸引和激活淋巴細胞的能力，一些趨化因子可以預期刺激宿主的抗腫瘤反應。另一方面，一些趨化因子的已知具有血管生成活性，這可能有助於腫瘤的生長和發展。一些腫瘤相關的分子改變可提高巨噬細胞浸潤和巨噬細胞介導的血管生成的包括增加CCL2和VEGF，這兩者都是高度表達在乳腺癌細胞（太田等人的表達2003）。在腫瘤細胞中的CCL2表達與腫瘤相關巨噬細胞（TAM）浸潤的程度顯著相關（佐藤等人1995），特別是兩者的CCL2和VEGF的表達已被正譚浸潤，血管生成，而在低生存率相關乳腺癌（Valkovic等人 2002）。

單核細胞，因為他們堅持並侵入內皮細胞由增加的剪切應力而導致的灌注區（舒爾茨等人之間有較大的壓力差激活對腫瘤動脈的起始關鍵2001年）。單核細胞在動脈的參與被發現於1976年（沙佩爾等人1976年），前不久他們在血管生成於1977年（Polverini和其他人的作用1977年）。CCL2再次牽連在這個過程中，因為它不僅吸引單核細胞，而且還通過誘導其上調的MAC-1，受體細胞內粘附分子-1（ICAM-1）被表達在活化的內皮細胞（肖爾茨促進其粘附等2000）。最後，注意CCL2具有抗腫瘤活性。這證明了其在加入到在組織培養的巨噬細胞（Zachariae等人，以增加抑制細胞活性對腫瘤細胞的能力1990），並通過其誘導在培養的子宮內膜基質細胞的FAS配體蛋白質表達的能力，由此帶動細胞凋亡。

CCL2在其它疾病中的作用

既CCL2及其受體CCR2已發現升高，並在動脈粥樣硬化的發展（並木等人發揮關鍵作用2002）。此外，腸巨噬細胞的分化由CCL2感到不安，這表明CCL2可在發生在患有炎性腸病患（Spoettl和其他粘膜擾動腸分化中發揮作用2006）。進一步的研究在人支氣管上皮細胞連接的CCL2的誘導由IL-4和IL-13到其在過敏性哮喘的潛在參與（Ip和其他2006）。此外，CCL2水平在類風濕關節炎（Rantapaa-Dahlqvist等人的個人顯著凸起2007）。此外，使用轉基因小鼠模型系統中，已顯示，循環的CCL2可能有助於糖尿病患者（嘉美等人胰島素抵抗2006）。最後，CCL2也顯示出參與神經性疾病如缺血相關的神經元死亡，其中的CCL2水平升高，星形膠質細胞，導致神經元死亡（櫻井山下等人2006）。

CCL2及其受體CCR2的重要性並不限定於冠狀動脈疾病的表現，但可以預期在其它炎性疾病中發揮同樣重要的作用。例如，類似的結果已在實驗性變應性腦炎，這是一種囓齒動物模型為多發性硬化症（Izikson等人獲得的2000）。在這些研究中，人們發現，CcL2-或CCR2缺陷的小鼠招募少很多的單核細胞進入CNS和疾病的嚴重程度大大降低。注意，招募CCL2在這些疾病的機制尚未完全了解，在某些情況下，仍有待確定。

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結論和未來發展方向
一個最大的挑戰來定義趨化因子及其受體在炎症介導的疾病中的作用是，有超過50個已知的趨化因子和20趨化因子受體。因此，它可能是不實際到在實驗設置同時學習它們全部。它也可以是：涉及導致最終損壞機制可能不同於1無序到另一個與一個以上的趨化因子/細胞因子發揮比另一個顯著作用。同樣地，不同的趨化因子和受體的上調表達，可能會發生細胞因子的一部分“級聯”，其中一個趨化因子的表達或它的受體是依賴於先前的事件。出於這個原因，未來的研究應該對確定關鍵的早期事件，這將是負責發起的惡性循環被引導。這些早期的事件成功的干預會避免下游的後果，最終導致症狀的疾病/病症非常有利的。

CCL2仍然是研究最多的趨化因子中的一個。關於它的途徑有價值的信息都來自結構功能以及轉基因小鼠模型。雖然已經與許多病理學病症如心血管疾病，多發性硬化，類風濕性關節炎，等等相關聯的，它在常規免疫監視和免疫調節中起重要作用，並在清理急性病毒感染。任何試圖減少CCL2生產或減少的CCR2表達以實現在一些上述的病理狀況的有益效果，因為其在健康的維持的作用，應仔細權衡。單核/巨噬細胞在響應炎症某一器官招聘是一個重要的反應，通過吞噬作用，以消除入侵的病原體。最近，招募了大量的小膠質細胞的從腦和血參與清除β澱粉樣，神經毒性肽積聚在與阿爾茨海默氏病的個體的腦的存款單核細胞內，已被證實（Britschgi等2007;埃爾扈利等人 2007年）。除清除β澱粉樣，小膠質細胞和血液來源的巨噬細胞可使得神經元或膠質細胞，以限制β澱粉樣積累和提供神經元（白色和其他營養支持2005）。在這方面，應該指出的是，沒有直接的證據連接的DNA多態性在基因編碼的CCL2（-2518 A / G）和CCR2（V64I）與風險和/或阿爾茨海默氏病的臨床結果（韋爾塔和其他2004年）。然而，強大的鏈接被CCL2多態性與特定人群的其他自身免疫性疾病的發現。CCL2（-2518 A / G）SNP被證明與斯洛伐克人口（Bucova之內的其他慢性穩定型心絞痛相關聯，2008 年）。此外，顯著但不是獨立協會證實了CCL2基因（-2518G / A）多態性與心肌梗死的突尼斯人口（杰馬和其他人之間的2008年）。這種SNP，也觀察到在捷克患者肺結節病，其可以與洛夫格倫綜合徵（納夫拉蒂洛娃和其他相關的2007年）。最後，CCL2多態性被描述為在墨西哥的患者（利馬和其他全身性紅斑狼瘡相關的2007年）。

的藥物，其阻斷幾個上調趨化因子受體，發現可能被證明是非常有效的，如果它們是CCR2表達的上游。促炎細胞因子，如TNF-α，IL-1β，IL-6，和/或BDNF，可以在發起級聯發揮顯著作用。TNF-α，特別是，已表明上調中感覺神經元的CCL2表達（米利等2003;唐寧等人 2004; Jung和其他 2008）。阻塞的慢性基礎上，這些炎性細胞因子的行動，而不會引起嚴重的副作用將是未來的一個巨大的挑戰。如果這些藥物將被定位到CNS中，滲透性的問題也需要加以考慮。目前尚不清楚示出的CCR2受體拮抗劑是否能有效地穿越血神經屏障將是同樣有效的CNS病症（平川和其他人的治療2004）。事實上，許多CCR2拮抗劑，諸如INCB 3284和INCB 8689（Incyte公司），CCX915（化療Centryx）和MLN 1202（千年），正在進行關於各種慢性炎症疾病的治療的臨床試驗。然而，儘管越來越多的證據顯示這些拮抗劑阻止在實驗動物模型的自身免疫性疾病的能力，臨床試驗急劇在人類中失敗了，表明需要進一步闡明趨化因子相互作用（Kalinowska和Losy的複雜系統2008）。此外，廣泛地使用這些CCR2拮抗藥可能引起有害影響的人口老齡化，使他們更容易受到阿爾茨海默氏病。可替代地，CCL2生產本身可以靶向組織中經歷慢性炎症。這可以通過使用CCL2的顯性負突變體，通過使用沉默RNAi技術的CCL2基因來實現。在任何情況下，廣博的知識正在收集關於CCL2的功能可能鋪平道路，為發展安全策略控制慢性炎症的不良影響而不會影響其有益作用。

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致謝
我們感謝過去和現在的中心Neurovirology和神經科學系的成員分享創意。我們也感謝馬丁博士K.白色的編輯協助。這項工作是由榮獲由美國國立衛生研究院，以BES資助項

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